Piše: prim. Matija Cevc, kardiolog
LDL holesterol in lipoprotein(a) – pogosto zapisan kot Lp(a) – sta si na prvi pogled zelo podobna delca v krvi. Oba prenašata maščobe (predvsem holesterol) in oba lahko škodita žilam. V resnici pa se med seboj pomembno razlikujeta, tako po svojem nastanku kot tudi po vplivu na zdravje.
Kaj sta LDL in Lp(a)?
LDL, ki mu pogosto rečemo »slabi holesterol«, je del našega normalnega presnovnega sistema. Nastane tako, da se iz v jetrih nastalega lipoproteina zelo nizke gostote (VLDL), ki poleg holesterola vsebuje veliko trigliceridov, postopoma odstranjujejo trigliceridi in tako nastanejo lipoproteini nizke gostote (LDL), ki vsebujejo predvsem holesterol. Preostala naloga delcev LDL je prenašanje holesterola do celic, ki ga uporabljajo za gradnjo celičnih membran in živčnih ovojnic. Omeniti je treba, da so celice sposobne povečati lastno sintezo holesterola, kadar je raven LDL nizka. Možganske celice zaradi krvno-možganske bariere praktično ne privzemajo holesterola iz delcev LDL, temveč ga skoraj v celoti sintetizirajo same. Iz LDL, ki ga privzamejo jetra, nastajajo žolčne kisline, ki so nujne za nemoteno prebavo maščob v prebavilih. Holesterol, ki deloma izvira iz LDL, je tudi predstopnja pri nastajanju steroidnih hormonov in vitamina D. Težava nastane, kadar je holesterola LDL v krvi preveč – takrat se začne kopičiti v stenah žil.
Lipoprotein(a) [Lp(a)] je poseben plazemski lipoprotein, sestavljen iz LDL‑podobnega delca, na katerega je pripet glikoprotein apolipoprotein(a) [apo(a)]. Zaradi tega dodatka ima Lp(a) drugačne lastnosti kot LDL. Lp(a) se sintetizira predvsem v jetrih, kjer nastaja apo(a), ki se nato poveže z delci, ki vsebujejo apoB. Ni povsem razjasnjeno, ali vezava poteka znotraj jetrne celice ali v cirkulaciji. Številni podatki podpirajo možnost, da se apo(a) po izločanju iz jeter veže na krožeče LDL delce in tako tvori zrel Lp(a). Koncentracija Lp(a) v plazmi je predvsem odvisna od stopnje nastajanja apo(a) v jetrih, manj pa od njegovega čiščenja iz obtoka.
Zakaj sploh imamo Lp(a)?
Vloga LDL v telesu je dokaj jasna. Fiziološka funkcija Lp(a) pa ni pojasnjena. Zaradi izrazite podobnosti apo(a) s plazminogenom domnevajo, da je Lp(a) evolucijsko povezan s celjenjem ran in regeneracijo tkiv. Kljub temu pa genetske in epidemiološke raziskave jasno kažejo, da povišane koncentracije Lp(a) predstavljajo neodvisni vzročni dejavnik tveganja za srčno‑žilne bolezni. Ker je struktura apo(a) podobna beljakovinam, ki sodelujejo pri raztapljanju krvnih strdkov, sklepajo, da deluje Lp(a) protrombotično pa tudi proaterogeno in provnetno, predvsem zaradi vezanih oksidiranih fosfolipidov. Ti mehanizmi vodijo v endotelijsko disfunkcijo, nastanek penastih celic in kronično žilno vnetje, kar pospešuje razvoj ateroskleroze.
Kako LDL in Lp(a) vplivata na srce in žile?
Povišan LDL je eden glavnih vzrokov za nastanek ateroskleroze – to je proces, pri katerem se v žilah kopičijo maščobe in nastajajo obloge (plaki). LDL prispeva k nastanku aterosklerotičnih plakov predvsem preko odlaganja holesterola in njegove oksidacije v žilni steni.
Lp(a) deluje nekoliko drugače. Poleg tega, da prav tako prenaša holesterol, spodbuja tudi vnetje, nastajanje krvnih strdkov in odlaganje kalcija v tkivih. Zato ni povezan samo z aterosklerozo. Številne študije so pokazale močne vzročne povezavi med povišanjem Lp(a) in srčnim infarktom, ishemično možgansko kapjo, stenozo aortne zaklopke Lp(a) ima pomembno vlogo pri nastanku kalcificirajoče aortne stenoze, kjer spodbuja vnetne procese in kalcifikacijo zaklopke, stenozo venčnih (koronarnih) arterij, stenozo vratnih (karotidnih) arterij, stenozo dimeljskih (femoralnih) arterij. Prisotnost oksidiranih fosfolipidov na Lp(a) dodatno spodbuja vnetje in nestabilnost aterosklerotičnih plakov, povezano pa je tudi s srčnim popuščanjem, srčno-žilno umrljivostjo in, ne nazadnje, umrljivostjo zaradi vseh vzrokov. Razmerja so neodvisna od ravni holesterola LDL ali drugih lipidov, saj Lp(a) poveča tveganje za bolezni srca tudi takrat, ko je LDL že zelo dobro urejen. Na ravni posameznega delca je Lp(a) bistveno bolj aterogen kot LDL: posamezen delec Lp(a) je kar za 6-krat bolj škodljiv kot delec LDL.
Vnetje, rak in druge bolezni
Obe vrsti delcev, LDL in Lp(a), sodelujeta v vnetnih procesih. LDL prispeva h kroničnemu vnetnemu dogajanju v žilni steni, medtem ko Lp(a) dodatno spodbuja vnetje tudi v drugih tkivih in se verjetno vpleta v strjevanje krvi.
V zadnjih letih raziskujejo tudi povezave z rakom. Nekatere študije kažejo, da bi lahko bil Lp(a) povezan tudi s smrtnostjo zaradi raka, zlasti v povezavi z vnetjem, vendar ta povezava še ni dokončno pojasnjena. Zanimanje za to področje temelji na podobnosti apo(a) s plazminogenom, ki sodeluje pri procesih razgradnje fibrina, migraciji celic in remodeliranju tkiv. Lp(a) lahko zavira fibrinolizo, kar bi teoretično lahko vplivalo na tumorsko mikrookolje, angiogenezo in metastaziranje. Obstajajo pa tudi raziskave, ki nakazujejo nasprotno povezavo, saj so zelo nizke koncentracije Lp(a) lahko povezane z večjo pojavnostjo nekaterih rakov. Poleg tega so vrednosti Lp(a) pogosto znižane pri jetrnih boleznih ali napredovalih malignomih, kar pa po vsej verjetnosti odraža zmanjšanje sinteze in najverjetneje predstavlja sekundarni pojav. Skupno trenutno ni dovolj dokazov, da bi Lp(a) imel pomembno ali neposredno vlogo v nastanku raka.
Zdi se, da je Lp(a) povezavan tudi z atrijsko fibrilacijo, a to še ni dokončno pojasnjeno.
Kaj vpliva na raven holesterola LDL in Lp(a)?
Tu se LDL in Lp(a) zelo razlikujeta. Na koncentracijo holesterola LDL vplivajo številni dejavniki, kot so prehrana (zlasti nasičene maščobe), telesna dejavnost, telesna teža, številne bolezni, kot so npr. sladkorna bolezen, ledvična bolezen, jetrna bolezen, slabše delovanje ščitnice ipd. Tudi zdrav življenjski slog vpliva na raven holesterola LDL in ga zniža.
Za razliko od tega pa je slika pri Lp(a) popolnoma drugačna. Koncentracija Lp(a) je v veliki meri genetsko določena; kar 70–90 % variabilnosti je posledica genetskih dejavnikov. Velikost izoforme apo(a) predstavlja ključni regulator plazemskih vrednosti. Vrednosti se tekom življenja običajno ne spreminjajo bistveno. Negenetski dejavniki imajo manjši, a kljub temu pomemben vpliv. Hormonski dejavniki, kot je estrogenska terapija, znižujejo Lp(a), medtem ko menopavza ali določena hormonska disfunkcija lahko koncentracijo povečajo. Vnetna stanja lahko prehodno zvišajo Lp(a) preko interlevkina‑6. Ledvične bolezni vodijo do izrazitega zvišanja, medtem ko jetrne bolezni običajno znižajo koncentracijo Lp(a). V primerjavi z LDL imajo prehrana in telesna aktivnost na Lp(a) minimalen vpliv.
Kako lahko znižamo raven LDL in Lp(a)?
LDL: LDL lahko zelo učinkovito znižamo z zdravim življenjskim slogom, z zdravili, kot so statini, ezetimib, bempedojska kilina in novejša t.i. »biološka« zdravila, kot so monoklonski zaviralci PCSK9 (evolukumab in alirokumab) in siRNA zdravilo (inklisiran). S temi zdravili, če jih pravilno kombiniramo, lahko holesterol LDL znižamo tudi do 85 % in s tem dosežemo zelo nizke vrednosti holesterola LDL, s čimer bistveno zmanjšamo tveganje za srčno-žilne zaplete.
Lp(a): Pri Lp(a) je zdravljenje težje. Klasična zdravila, kot so statini, nanj skoraj ne vplivajo. Nekoliko ga lahko znižamo z zaviralci PCSK9, obstaja pa še postopek, kot je lipoproteinska afereza, s katerim lahko dokaj učinkovito znižamo raven Lp(a), a je to zdravljenje zelo zahtevno in obremenjujoče za bolnika, ker gre za neke vrste »dializno« zdravljenje. Velik napredek pa obetajo nove terapije, kot so zdravila na osnovi protismernega oligonukleotida (npr. pelakarsen) in zdravljenje z majhno interferirajočo RNA (npr. olpasiran), ki lahko znižajo Lp(a) tudi za 80–90 %. Zaenkrat pa še ni podatkov o tem, kako se to odraža na zniževanju srčno-žilne ogroženosti in umrljivosti.
LDL in Lp(a) sta si podobna po zgradbi, vendar zelo različna po svoji vlogi in možnostih obvladovanja. Holesterol LDL je ključni vzročni dejavnik za srčno-žilne zaplete, na katerega lahko močno vplivamo z življenjskim slogom in zdravili. Lp(a) pa je v veliki meri zapisan v naših genih in predstavlja dodatno, pogosto spregledano, a pomembno tveganje. Razumevanje razlik med njima je pomembno, saj omogoča boljšo oceno tveganja in odpira možnosti za nove, bolj ciljno usmerjene načine zdravljenja.