Spodbujanje natriuretičnega sistema kot novost v zdravljenju srčnega popuščanja

Piše: Borut Jug

Srčno popuščanje označujejo različni simptomi in znaki, med katerimi najpogosteje prepoznamo hudo zasoplost med manjši telesnimi napori ter otekanje (“srčno vodenico”). Srčno popuščanje zato ni bolezen v klasičnem pomenu besede, pač pa prej sindrom, do katerega lahko privedejo praktično vse bolezni srca in žilja – v zahodnem svetu sta to sicer najpogosteje koronarna srčna bolezen in povišan krvni tlak – ki okvarijo črpanje ali polnjenje srčne mišice. Srce zato ne zmore prečrpati zadostne količine krvi do tkiv, kar privede do značilnih simptomov ter pešanja različnih organov, vse to pa je povezano z neugodno prognozo, ki je srčnemu popuščanju celo slabša kot pri mnogih vrstah raka.

Organizem se poskuša prilagoditi na zmanjšano prekrvljenost tako, da skrči žile in zveča prostornino tekočine v telesu; s kratkoročnega vidika gre sicer za ugoden (kompenzatorni) odziv, z dolgoročnega vidika pa vodi v še slabšo prekrvljenost (skrčene žile) na eni strani ter otekanje (zvečana prostornina tekočine) na drugi. Takšen odziv posredujejo nevrohormoni, med katerimi sta najbolje preučena dva sistema: renin-angiotenzin-aldosteronska hormonska os ter simpatično (adrenergično) živčevje. Oba sistema zaradi svoje dolgotrajne patološke vzdraženosti poslabšujeta srčno popuščanje, večina zdravil, ki izboljšajo prognozo bolnikov, pa deluje tako, da zavre prav ta dva biološka sistema.

Tretji nevrohormonski sistem, ki je postal predmet znanstvenega zanimanja predvsem v zadnjih dveh desetletjih, so natriuretični hormoni (poimenovani po svoji biološki funkciji) oziorma natriuretični peptidi (poimenovani po svoji biokemični zgradbi). Natriuretični peptidi se odzivajo na zvečano prostornino krvi ter raziširijo žile, da zvečajo pripravljenost telesa na večjo količino krvi, oziroma spodbudijo odvajanje vode (diurezo — od tod njihovo ime), da lahko organizem odstrani odvečno tekočino. V pogojih srčnega popuščanja se zato njihova koncentracija v krvi pričakovano zviša.

Zvišano koncentracijo natriuretičnih peptidov izkoriščamo v prepoznavanju srčnega popuščanja. V fiziologiji je bil sprva prepoznan atrijski natriuretični peptid (ANP), v klinični praksi pa se je zaradi različnih bioloških in kemijskih lastnosti bolj uveljavil BNP oziorma B-natriuretični peptid. Koncentracijo BNP lahko izmerimo iz krvi pri bolnikih s sumom na srčno popuščanje in ga zato uporabljamo kot diagnostični pripomoček, koncetrancija BNP v krvi pa je sorazmerna z resnostjo bolezni in zato napoveduje prognozo (čim višja je koncentracija, tem bolj je bolnik ogrožen).

Za zdravljenje srčnega popuščanja pa je pomembna predvsem biološka funkcija natriuretičnih peptidov, saj nasprotujejo prav neugodnim učinkom drugih nevrohormonov tako, da razširjajo skrčene žile ter odvajajo odvečno tekočino iz ogranizma. Pred več kot desetletjem so se zato porodile zamisli, da bi spodbujanje natriuretičnih peptidov lahko pomagalo bolnikom s srčnim popuščanjem. V začetku prejšnjega desetletja so s pomočjo genske tehnologije razvili rekombinantni BNP (imenovan niseritid) in ga preizkusili pri bolnikih z akutnim srčnim popuščanjem, vendar niso dokazali bistvene učinkovitosti tovrstnega zdravljenja. Ker gre za rekombinantno beljakovino, ki bi jo prebavni sokovi razgradili, je edini način zdravljenja neposredno vbrizganje zdravila v žilo, zato so ga lahko ponudili le v bolnišnici, in sicer kritično bolnim posameznikom z akutnim srčnim popuščanjem, ki pa je bilo verjetno že tako napredovalo, da se bistvene učinkovitosti v zdravljenju ni moglo zaznati. Poleg tega so se tedaj znanstveniki omejili zgolj na BNP, ki je sicer najbolj raziskan zaradi svoje diagnostične uporabnosti, vendar je v patofizioloških pogojih zgolj eden izmed številnih natriuretičnih peptidov, od katerih lahko pričakujemo koristi.

Zato so v naslednjem naboru raziskav poskušali zvišati koncentracijo endogenih, tj. telesu lastnih natriuretičnih peptidov, in sicer z zaviranjem encima, ki te peptide razgrajuje (endopeptidaza neprilizin). Zasnovali so zdravilo omapatrilat, ki zavre razgradnjo natriuretičnih peptidov (zviša koncentracijo ugodnih nevrohormonov), hkrati pa zavira tudi nastanek angiotenzina (zniža koncentracijo neugodnih hormonov). Tovrstno dvojno delovanje – spodbujanje ugodnih in zatranje neugodnih neurohormonov – je bilo z vidika učinkovitosti verjetno smiselno, vendar so se zaradi druge sestavine pojavili hudi neželeni učinki (angioedem), ki so zdravilo z vidika varnosti pometli na smetišče zgodovine.

Nekaj let je trajalo, da so zasnovali zdravilo, ki bi hkrati ohranilo potencial učinkovitosti (zviševevanje natriuretičnih peptidov) in zaobšlo hude neželene učinke. Zato so namesto zdravila, ki zavre nastanek angiotenzina, v kombinaciji raje uporabili zdravilo, ki na kasnejši stopnji zavre njegovo učinkovanje v tkivih, s tem pa so se izognili tovrstnim neželenim učinkom. Izdelali so zdravilo s kodo LCZ696, ki se je v stroki neposrečeno obdržala kot generični vzdevek za sintetično kombinacijo dveh učinkovin – sakubitrila (zaviralca neprilizina) in valsartana (zaviralca učinkov angiotenzina v tkivih, ki se je doslej že uspešno uporabljalo za zdravljenje srčnega popuščanja).

Zdravilo so preizkusili v raziskavi PARADIGM-HF. Vključili so nekaj več kot 8.400 bolnikov s srčnim popuščanjem zaradi črpalne odpovedi srca (iztisni delež po 40 %) ter jih naključno razporedili v skupino, ki je prejemala standardno zdravljenje srčnega popuščanja z enalaprilom, ter skupino, ki je prejemala novo zdravilo; pri slednjih so v času preizkušanja zdravila opažali manj smrti in poslabšanj bolezni (celokupno 21,8 proti 26,5 % v skupini z enalaprilom).

Raziskava je bila v stroki sprejeta pozitivno zaradi več razlogov. Prvič, v zdravljenju srčnega popuščanja so preizkusili nov patofiziološki vidik — spodbujanje natriuretičnega sistema. Dosedanji pristopi zdravljenja so večino nevrohormonov prepoznali kot neugoden odziv organizma, ki zaradi dolgotrajnosti poslabšuje srčno popuščanje in ga je zato smiselno zavirati. Natriuretični sistem pa je po drugi strani ugoden odziv, ki pa pri bolnikih s srčnim popuščanjem očitno ne zadostuje za ustrezen preobrat bolezni. Drugič, preizkusili so novo zdravilo v primerjavi s starim (enalaprilom); doslej so raziskave namreč dodajale zdravila predhodnjim in s tem v klinični praksi čedalje bolj zapletale terapevtski režim z vse večjim številom potrebnih tablet in vse bolj realnim tveganjem za neugodno prepletanje njihovega učinkovanja. Tretjič, raziskava je po dolgem času z vidika znanstvene čvrstosti dokazala učinkovitost novega zdravila za srčno popuščanje. Zdravljenje srčnega popuščanja je hitro napredovalo na področjih, kot so posebni dvoprekatni srčni spodbujevalniki, ki uskladijo krčenje levega in desnega prekata (resinhronizacijska terapija), ali nadomestno zdravljenje (mehanske naprave za podporo opešanemu srcu in napredek v presajanju srca), medtem ko so številna zdravila za srčno popuščanje v zadnjem desetletju padla na preizkusih učinkovitosti in je stroka že zapadla v malodušno razmišljanje, da smo na tem področju izčrpali vse možnosti napredka.

Seveda pa takšne mejnike v zdravljenju zelo razširjene bolezni, kakršna je srčno popuščanje, odpirajo števila vprašanja in pomisleke. Zaenkrat gre samo za eno raziskavo pri zelo izbranih bolnikih, kar zahteva opreznost pri napovedih, kako se bo zdravljenje obneslo v klinični praksi. Raziskava je bila omejena na bolnike s črpalno odpovedjo levega prekata; na drugi strani pa vemo, da ima polovica bolnikov s srčnim popuščanjem okrnjeno le polnilno funkcijo. Slednja je postala predmet zanimanja šele v zadnjih desetletjih, zato sta diagnostika in zdravljenje teh bolnikov nedorečeni, klinična raziskava z zdravilom LCZ696 pa je pri tej populaciji šele v teku. Nadalje, zdravilo je bilo preizkušeno le pri stabilnih bolnikih, ki so se spremljali v ambulantah. Bolniki s srčnim popuščanjem in njihovi zdravniki pa so, razumljivo, najbolj motivirani in dovzetni za spremembo zdravljenja, ko nastopijo težave — ko se simptomi okrepijo, ko se pojavijo znaki zastoja tekočin (npr. otekanje nog) ali sploh ko se stanje tako poslabša, da bolnik potrebuje zdravljenje v bolnišnici. Pomislek bolnika in zdravnika, da bi zamenjala zdravljenje v stabilni fazi bolezni, je zato povsem na mestu, saj zdravilo preprečuje kasnejše zaplete brez neposrednega takojšnjega učinka na trenutno počutje.

Kratkoročna varnost zdravila je bila razmeroma dobra, vendar kar desetina bolnikov zdravljenja ni prenašalo (zaradi težav z nizkim krvnim tlakom). Poleg tega gre za inovativno zdravljenje, ki je bilo preizkušeno v eni kratkotrajni raziskavi — bolniki so ga v povprečju prejemali dobri dve leti — tako da se bo realna slika, kot pri vseh oblikah zdravljenja, pokazala šele čez čas. In nenazadnje, zdravilo je sicer pomembno izboljšalo prognozo bolnikov, vendar sta umrljivost in pogostost poslabšanja bolezni ostali visoki navkljub zdravljenju — kar kaže predvsem, da gre pri srčnem popuščanju za resen sindrom z neugodno prognozo. Tudi zato sleherni doprinos medicinske znanosti k izboljšanju prognoze vlije bolnikom in zdravnikom, ki zanje skrbimo, dodaten kanček upanja.