Pišeta: Aleš Blinc, Matija Cevc
Lipoprotein(a) (Lp(a)) je posebna oblika lipoproteina, podobna lipoproteinskim delcem z majhno gostoto (LDL), na katere je vezana beljakovina apolipoprotein(a) (apo(a)). Za delce LDL že dolgo vemo, da so vzročno povezani z nastankom ateroskleroze, ker spodbujajo vnetje in kopičenje holesterola v žilni steni, vlogo Lp(a) v razvoju srčno-žilnih bolezni pa pospešeno spoznavamo zadnja leta, čeprav je bil Lp(a) opisan že leta 1963. Kmalu si lahko obetamo učinkovita zdravila za zmanjševanje ravni Lp(a).
Jedro Lp(a) je presenetljivo podobno delcu LDL. Oba imata lipidno sredico, ovito z apolipoproteinom B (apoB). Delci Lp(a) vsebujejo več oksidiranih fosfolipidov, ki so posebej aterogeni. Posebnost Lp(a) je dodatna beljakovina apo(a), ki je podobna plazminogenu, molekuli, ki sodeluje pri raztapljanju krvnih strdkov, vendar apo(a) ni mogoče pretvoriti v aktivno encimsko obliko. Apo(a) vsebuje zelo različno število kopij podenote KIV2, zato je molekulska masa Lp(a) spremenljiva, v razponu od 275 do 800 kDa, v povprečju okrog 400 kDa.
Lp(a) velja za »posebej strupeni LDL«, ker škoduje arterijam na tri načine: z neposrednim spodbujanjem ateroskleroze, pospeševanjem vnetja in nastajanja krvnih strdkov. Lp(a) vstopa v žilno steno brez posredovanja kakršnihkoli receptorjev, zgolj v odvisnosti od plazemske koncentracije. Apo(a) in oksidirani fosfolipidi aktivirajo makrofage v penaste celice, spodbujajo razraščanje gladkomišičnih celic in nastajanje reaktivnih kisikovih spojin. Oksidirani fosfolipidi tudi neposredno pospešujejo vnetje in spodbujajo vstopanje krvnih monocitov v žilno steno, kjer se le-ti preobrazijo v makrofage in nato v penaste celice. Apo(a) tekmuje s plazminogenom, zato zavira raztapljanje krvnih strdkov, obenem pa pospešuje zlepljanje krvnih ploščic in nastajanje krvnih strdkov. Lp(a) preko opisanih mehanizmov povečuje tveganje za aterosklerozo in njene zaplete, kot so srčni infarkt, ishemična možganska kap ali gangrena noge, dodatno pa je prepoznan kot dejavnih tveganja za degenerativno zožitev aortne zaklopke.
Raven Lp(a) v krvi je v daleč največji meri določena genetsko in nanjo z življenjskim slogom ne moremo znatno vplivati. Za prepoznavanje oseb, ki imajo pomembno povišano raven Lp(a), zato zadostuje že ena sama meritev. Smernice Evropskega združenja za kardiologijo priporočajo meritev Lp(a) vsem odraslim osebam, najbolje že do 40. leta starosti.
Zanimivo je, da se koncentracija Lp(a) med prebivalstvom ne razporeja normalno, po Gaussovi krivulji, temveč izrazito asimetrično. Polovica prebivalstva ima raven Lp(a) manjšo od 20 nmol/l (približno 80 mg/l), 90% prebivalstva ima raven, manjšo od 125 nmol/l (približno 500 mg/l), preostalih 10 % prebivalstva pa ima močno povišane vrednosti Lp(a) na več kot 125 nmol/l (pribl. 500 mg/l), pri čemer približno 4% ljudi presega vrednosti 250 nmol/l (pribl. 1000 mg/l).
Tveganje za srčno-žilne zaplete narašča zvezno s koncentracijo Lp(a) v krvni plazmi, pri čemer pa je absolutno tveganje močno odvisno od vseh znanih dejavnikov tveganja, kot so starost, spol, krvni tlak, raven LDL-holesterola (oz. ne-HDL-holesterola), morebitno kajenje ali sladkorna bolezen. Tveganje srčno-žilnih zapletov, ki ga določajo znani dejavniki tveganja, se poveča za 50% ob koncentraciji Lp(a) ≥150 nmol/l (približno 600 mg/l) in podvoji ob koncentraciji Lp(a) ≥250 nmol/l (približno 1000 mg/l).
Kako lahko ukrepamo, kadar ugotovimo močno povišano raven Lp(a)?
Žal z zdravo prehrano in rednim gibanjem na raven Lp(a) ne moremo pomembno vplivati. Od doslej registriranih zdravil imajo zanesljiv, ugoden učinek le zaviralci PCSK9. Monoklonska protitelesa, kot sta evolucumab in alirocumab, zmanjšujeta raven Lp(a) za približno 30%, majhna interferenčna ribonukleinska kislina, inclisiran, pa za približno 22%. Ta zdravila lahko predpisujemo v breme Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije bolnikom z razvito aterosklerotično srčno-žilno boleznijo, če ugotovimo raven Lp(a) najmanj 1000 mg/l (> 250 nmol/l), ali če znaša raven Lp(a) več kot 500 mg/l (> 125 nmol/) in sočasno ni mogoče s statini in ezetimibom znižati ravni LDL holesterola na manj kot 2,6 mmol/l. V primarni preventivi ateroskleroze pri osebah z družinsko hiperholesterolemijo je v breme ZZZS dovoljeno predpisati zaviralce PCSK9, če ne uspemo znižati ravni LDL holesterola na manj kot 3,6 mmol/l in sočasno znaša raven Lp(a) več kot 500 mg/l (> 125 nmol/l).
V naslednjih letih pričakujemo več novih zdravil, ki bodo usmerjena prav proti Lp(a). Poteka že velika klinična raziskava učinkov pelacarsena, proti-smiselnega oligonukleotida, ki zavira sintezo apo(a) in znižuje raven Lp(a) za približno 80%. Klinične rezultate raziskave HORIZON lahko pričakujemo leta 2025. Drugo fazo kliničnega testiranja, preizkus varnosti, je zaključilo tudi zdravilo olpasiran. Gre za majhno interferenčno ribonukleinsko kislino, ki še močneje, 90-100% znižuje raven Lp(a) in z njim načrtujejo klinično raziskavo 3. faze v sklopu programa OCEAN(a). Še več farmacevtskih podjetij razvija svoje majhne interferenčne ribonukleinske kisline, umerjene proti Lp(a), ki pa bodo na trgu predvidoma šele v prihodnjem desetletju.
Kaj lahko v zvezi z ravnijo Lp(a) svetujemo dandanes?
Vsekakor je koristno čim bolje obvladovati klasične dejavnike tveganja (krvni tlak, raven LDL-holesterola, abstinenca kajenja, dobro zdravljenje morebitne sladkorne bolezni) in si enkrat v življenju izmeriti raven Lp(a). Če sodimo v kategorijo visoke ali zelo visoke srčno-žilne ogroženosti in imamo znatno povečano raven Lp(a), je smiselno preveriti, ali izpolnjujemo kriterije za zdravljenje z zaviralci PCSK9.