Pišeta: prim. Matija Cevc, dr. med., in prof. dr. Aleš Blinc dr. med.
Družinska hiperholesterolemija je ena najpogostejših dedno pogojenih motenj presnove lipidov, ki jo ima 1 oseba na 200 do 300 prebivalcev. Pri nezdravljeni družinski hiperholesterolemiji je napredovanje ateroskleroze pospešeno, tako da je ogroženost takih oseb kar 13,2-krat višja, kot med zdravimi vrstniki.
Ateroskleroza dolgo časa poteka počasi in pritajeno. Težave, kot so angina pektoris, srčni infarkt, prehodni ishemični napad, možganska kap, intermitentna klavdikacija ali ishemična gangrena noge se pojavijo šele tedaj, ko se ena ali več prizadetih arterij pomembno zoži ali zapre. Napredovanje ateroskleroze je odvisno od številnih dejavnikov, vselej pa je sorazmerno izpostavljenosti žilne stene škodljivemu LDL-holesterolu v krvi. Čim večja je raven LDL-holesterola in čim dlje je zvišana, tem prej bo prišlo do okvare arterijske stene, ki vodi v zapore žilja.
Holesterol v vodi ni topen in se lahko s krvjo po telesu prenaša le, če se veže v posebne delce – lipoproteine, ki jih poleg holesterola sestavljajo še fosfolipidi in posebne beljakovine –apoproteini. Danes poznamo več kot 10 različnih apoproteinov, a pomemben je zlasti apoprotein B, ki se nahaja v tistih lipoproteinih, ki pospešujejo aterosklerozo, npr. lipoproteinih z majhno gostoto (angl. low density lipoproten, LDL). Da bi se holesterol lahko odstranil iz krvi, se mora apoprotein B vezati na receptor na površini celice, ki nato LDL delec prenese v svojo notranjost.
Kateri geni so okvarjeni pri družinski hiperholesterolemiji
Bolniki z družinsko hiperholesterolemijo imajo najpogosteje okvarjen gen za LDL-receptor. Njihove jetrne celice imajo na svoji površini manj delujočih receptorjev za lipoproteine LDL, zato jetra manj učinkovito privzemajo delce LDL iz krvi, raven LDL-holesterola v krvi pa je zvišana. Pri veliki večini bolnikov je okvarjen en od dveh genov za LDL-receptor. Govorimo o heterozigotni obliki družinske hiperholesterolemije. Le pri 1 -2 bolnikih na milijon prebivalcev sta okvarjena oba gena za LDL-receptor. Takrat gre za homozigotno obliko družinske hiperholesterolemije, ki povzroča izjemno visoke vrednosti LDL-holesterola in zbolevanje za srčnim infarktom že v adolescenci ali zgodnji odrasli dobi. Mnogo redkeje od okvare gena za LDL-receptor povzroča družinsko hiperholesterolemijo okvara gena za apolipoprotein B. Le izjemoma je pri družinski hiperholesterolemiji okvarjen gen za PSCK9, ki povzroča preveč aktivno delovanje beljakovine PCSK9 in pospešeno razgradnjo receptorjev za LDL.
Kako prepoznamo bolnike z družinsko hiperholesterolemijo
Na družinsko hiperholesterolemijo posumimo pri močno povišanih vrednostih serumskega holesterola in podatku o prezgodnji koronarni bolezni pri sorodnikih v prvem kolenu. Verjetnost diagnoze opredelimo s kliničnimi točkovalniki, med katerimi se je v Evropi dobro uveljavil točkovalnik Nizozemske mreže lipidnih ambulant, ki ga prikazujemo. Potrditev diagnoze je mogoča z genskim testiranjem. Gensko okvaro dokažemo pri približno 80-% oseb, ki izpolnjujejo klinične kriterije za verjetno ali zanesljivo družinsko hiperholesterolemijo.
Pri verjetni in potrjeni heterozigotni družinski hiperlipidemiji znašajo značilne vrednosti celokupnega serumskega holesterola več kot 9mmol/l in LDL-holesterola več kot 6,5mmol/l. Moški bolniki brez zdravljenja pogosto doživljajo srčne infarkte pred 55-im letom starosti, ženske pred 60-im letom. Tisti, ki izpolnjujejo klinčne kriterije za le možno družinsko hiperholesterolemijo in pri katerih je raven LDL-holesterola >5,0 mmol/l, pa so 4,8-krat bolj ogroženi kot zdravi vrstniki. Pri nekaterih bolnikih se zaradi odlaganja LDL-holesterola v tkivih razvijejo podkožne spremembe na vekah (ksantelazme), vozliči v tetivah (tetivni ksantomi) in značilen obroč na robu očesne roženice pred 45 letom starosti (arcus corneae).
Homozigotna oblika družinske hiperholesterolemije s sočasno okvaro obeh tarčnih genov je na srečo redka. Prizadene od 1 do2 bolnika na milijon prebivalcev. Bolniki imajo že v otroštvu močno povečane vrednosti celokupnega holesterola nad 13 mmol/l in LDL-holesterola nad 10 mmol/l. Ti bolniki brez zdravljenja praviloma umirajo zaradi srčnega infarkta pred 30 letom.
Ksantelazma. Gre za kopičenje holesterola v podkožju vek.
(Vir:http://korotkow.ru/sabolevania.html)
V strokovni literaturi za večino držav navajajo majhne odstotke prepoznanih bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo. Ob ocenjeni frekvenci 1 na od 200 do300 prebivalcev naj bi bilo prepoznanih <3 % bolnikov, na Nizozemskem, kjer imajo najbolj razvito presejanje, pa okoli 40 %. Na tem področju Slovenija odstopa v pozitivno smer, čeprav natančnega števila bolnikov tudi pri nas ne poznamo.
Ocenjujemo, da je bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo od 8.000 do 10.000, prepoznanih in zdravljenih pa je okoli 1.000. V Sloveniji družinski zdravniki že vrsto let sistematično presejajo dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni pri odraslih moških po 35. letu in ženskah po 40. letu starosti. V tem sklopu merijo tudi vrednost holesterola. Žal pa se zdravila pri bolnikih z družinsko hiperholesterolemijo predpisujejo dokaj pozno, saj točkovniki za opredelitev srčno-žilne ogroženosti pri tej motnji presnove maščob podcenjujejo ogroženost, še zlasti pri ženskah. Od leta 1995 poteka tudi sistematično presejanje 5-letnih otrok. Letos je skupina slovenskih pediatrov pod vodstvom prof. dr. Tadeja Battelina objavila odmeven članek v reviji JournalofAmericanCollegaofCardiology. Otroke, ki so imeli pri 5-ih letih povišano vrednost serumskega holesterola na > 6 mmol/l, in tiste, ki so imeli raven holesterola > 5 mmol/l, v sorodstvu pa prezgodnjo koronarno bolezen, so gensko testirali na družinsko hiperholesterolemijo. Pri večini otrok so odkrili genske motnje, združljive z družinsko hiperholesterolemijo. Zgodnje odkrivanje družinske hiperholesterolemije že pri otrocih je izredno pomembno za učinkovito preprečevanje srčno-žilnih zapletov.
Zdravljenje družinske hiperholesterolemije
Zdravljenje s statini je temelj zdravljenja heterozigotne družinske hiperlipidemije, ki pomembno izboljša preživetje. Ker dolgotrajna izpostavljenost zvišani ravni holesterola bistveno poveča nevarnost prezgodnje srčno-žilne bolezni, veljajo vsi bolniki z družinsko hiperholesterolemijo za visoko ogrožene, zato je pri njih treba z zdravljenjem pričeti čim prej – pri zelo izraženi hiperholesterolemiji že pri otrocih oz. mladostnikih. Žal tudi med zdravljenimi bolniki večina ne doseže ustrezno nizke ravni LDL-holesterola.
V Evropi je bil nedavno registriran zaviralec PCSK9 evolucumab, ki so ga pri heterozigotih z družinsko hiperholesterolemijo preizkusili v odmevni raziskavi RUTHEFORD-2. Pri bolnikih, ki ob standardnem zdravljenju s statini niso dosegali ciljnih vrednosti LDL-holesterola, je evolucumab dodatno znižal raven LDL-holesterola za 60 %. Več kot 60 % bolnikov je doseglo v tej raziskavi opredeljeno ciljno raven LDL-holesterola 1,8 mmol/l ali manj. Zelo podobne rezultate so opisali tudi z zaviralcem PCSK9 alirocumabom v raziskavi ODYSSEY FH1 in FH2, ki je bila objavljena septembra letos. Čeprav so dolgoročne raziskave še v teku in tako končnih rezultatov še ni, se je že po enem letu zdravljenja z zaviralci PCSK9 pokazalo zmanjšanje večjih srčno-žilnih dogodkov med zdravljenimi v primerjavi s tistimi na placebu.
Diagnostični točkovalnik družinske hiperholesterolemije, ki
ga je predlagala Nizozemska mreža lipidnih ambulant.
Med najpogostejšimi, a blagimi stranskimi učinki zaviralcev PCSK9 omenjajo bolečino na vbodnem mestu, saj gre za monoklonska protitelesa, ki jih je treba vbrizgati v podkožje vsaka 2 tedna. Prihajalo je tudi do okužb zgornjih dihal, vendar ne pogosteje kot v kontrolni skupini. Tudi pri drugih stranskih učinkih ni bilo pomembnih razlik v primerjavi s placebom, niti se pogostost stranskih učinkov ni stopnjevala z nižanjem ravni LDL-holesterola.
Zdravljenje homozigotne oblike družinske hiperholesterolemije je izredno težavno. Statini so še manj učinkoviti kot pri heterozigotni obliki. LDL-delce je iz krvi mogoče odstranjevati z LDL-aferezo, postopkom, ki spominja na dializo pri ledvičnih bolnikih. Tovrstno zdravljenje je drago in za bolnike zelo naporno. V ZDA sta za zdravljenje homozigotne hiperholesterolemije registrirani dve zelo dragi in žal tudi toksični zdravili. Lomitapid zavira premikanje trigliceridov v celicah, zato zmanjšuje nastajanje lipoproteinov VLDL, iz katerih v krvi nastajajo lipoproteini LDL. Žal lomitapid povzroča zamaščenost jeter in lahko tudi resne jetrne okvare. Drugo zdravilo je mipomersen, ki zavira nastajanje apolipoptoteina B, ki je obvezna sestavina delcev LDL, zato za približno 1/3 zmanjša raven LDL-holestreola. Tudi mipomersen povzroča zamaščenost jeter in jetrne okvare.
V zdravljenje homozigotne oblike družinske hiperholesterolemijeso žarek upanja prinesle raziskave TESLA, ODYSSEY FH1 in 2, v katerih je bilo zdravljenje z zaviralcem PCSK9 evolucumabom ali alirocumabom v kombinaciji s statini dokaj uspešno pri bolnikih, ki so imeli vsaj še deloma ohranjeno funkcijo LDL receptorja.
Tetivni ksantom. Gre za nabiranje holesterola v obliki vozličev
v tetivah, npr. ahilovi tetivi. (vir: www.aaos.org)
Arcus corneae. Gre za nabiranje holesterola v obliki obroča na
obrobju očesne roženice. (vir: www.studyblue.com)