Piše: izr. prof. dr. Urh Grošelj, dr. med., Pediatrična klinika, UKC Ljubljana
Redke bolezni (RB), ki jih poznamo že preko 8000, so posamič redke, skupaj pa prizadenejo kar znaten del celotne populacije (po nekaterih ocenah 6-8 %). Pri nas to pomeni, da je pri nas oseb z eno od RB več, kot ima Maribor prebivalcev; v Evropi pa ima RB okrog 30 milijonov ljudi.
Do pred nekaj leti jim je bilo posvečeno razmeroma malo pozornosti, le majhen del RB je imel učinkovito zdravljenje, pravilo je bila tudi izjemno dolga pot do ustrezne diagnoze. Vse to so bili razlogi, da je bil pred dobrim desetletjem začrtan sistematičen javnozdravstveni pristop k temu problemu, kjer je Evropska komisija s svojim ambicioznim načrtom napravila ogromen napredek.
Velika večina RB se manifestira v pediatrični dobi – okrog tri četrtine vseh. Nekdaj so, vsaj na nekaterih področjih, le posamezni otroci s težko RB preživeli v odraslo dobo, nekateri so morda nasploh vse življenje ostali brez prave diagnoze in oskrbe. Ker ni bilo velikih potreb po razvoju strokovne obravnave odraslih z RB, smo pogosto pediatri skrbeli, ali še skrbimo, za odrasle bolnike z RB. Se pa zlasti v zadnjem obdobju stvari opazno izboljšujejo, na večini področjih je že utečena predaja pacienta zdravniku za odrasle (oziroma kot ji pravimo, “tranzicija”).
Vzpostavitev Centra za redke bolezni
V letu 2023 je bil na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana po daljših prizadevanjih vzpostavljen Center za redke bolezni (CRB), ki predstavlja eno od vodilnih ustanov na tem področju pri nas. Glavna prednost take organizacije je v tem, da postaja CRB stičišče ključnih programov in dejavnosti na področju RB, ki potekajo ne samo na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana, pač pa širše v našem prostoru. V okviru CRB se združuje velik tim strokovnjakov različnih področij, pediatri, klinični genetiki, medicinske sestre, laboratorijski strokovnjaki, psihologi, socialna delavka, koordinatorji programov in drugi; nekaj dodatnega kadra se trenutno še prizadevamo pridobiti.
V okviru CRB deluje multidisciplinarni tim za RB, v katerem se združujejo specialisti posameznih področij in strok za učinkovito obravnavo bolnikov z RB, saj te praviloma vključujejo prizadetost več različnih organskih sistemov, zato pa potrebujejo sočasno pozornost več specialistov. Cilj je, da bi se ustrezni strokovnjaki povezovali in načrtovali obravnavo pri otroku z RB, kadar je to potrebno.
V okviru CRB deluje tudi Nacionalna kontaktna točka za RB (https://www.redkebolezni.si/), ki deluje s podporo Ministrstva za zdravje, cilj pa je povezovati ustanove, strokovnjake, družine in njihova društva, ter jim zagotavljati podporo pri iskanju informacij o RB, načinih zdravljenja, izvajalcih, registrih in društvih. V okviru CRB deluje tudi koordinacija programa presejanja novorojenčkov kot celovitega in čedalje bolj kompleksnega sistema, ki povezuje vseh 14 porodnišnic po Sloveniji, Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ; s programom ZDAJ), specialni laboratorij ter več posameznih oddelkov Pediatrične klinike.
Nadalje so v okviru CRB že pričele delovati ambulante za klinično genetiko, ki zagotavljajo genetsko diagnostiko in obravnavo otrok (družin) z RB za celotno Pediatrično kliniko in širše, čedalje bolj aktualna postaja tudi genomska medicina, torej diagnostika na ravni celotnega genoma. Pomemben del je tudi koordinacija in podpora programa evropskih referenčnih mrež (ERM), katerih redne članice so skoraj vse različne sub-specialnosti znotraj Pediatrične klinike, na kar smo lahko ponosni. Povezujemo se tudi s pediatričnim timom za paliativno oskrbo Pediatrične klinike.
Ključen del našega delovanja je tudi povezovanje z različnimi društvi bolnikov z RB (krovno društvo, posamezna društva), vsako leto sodelujemo tudi na nacionalni konferenci ob dnevu RB, ki je vsako leto ob dnevu RB (29. februar). Vendar pa delovanje CRB tudi sicer ni omejeno le na pediatrično populacijo, saj združuje programe, ki so pomembni za celo državo, tudi podpirajo skrb za odrasle z RB. To so na primer: Nacionalna kontaktna točka, Register redkih nemalignih bolezni RS, ERM za več skupin RB, genomska diagnostika, sodelovanje s paliativnim timom pri mladih odraslih.
Povezovanje v evropske referenčne mreže
Nobena država nima sama znanja in zmogljivosti za zdravljenje vseh RB – to pa še toliko bolj velja za majhne države, kot je Slovenija. Želja je tudi, da bi bili Evropejci z RB primerljivo obravnavani, ne glede na to, od kje so. V letu 2017 je bilo ustanovljenih 24 evropskih referenčnih mrež (ERM), razdeljenih po tematskih področjih. Glavni cilji teh mrež, ki povezujejo izvajalce zdravstvenih storitev po vsej Evropi, so izboljšanje ozaveščenosti o RB in njihovih kliničnih znakih ter simptomih v strokovni in laični javnosti, izboljšanje možnosti za zgodnjo in natančno diagnozo ter čim bolj učinkovito zdravljenje, če je na voljo. Slovenija je polnopravna članica v 12 mrežah ERM in pridružena članica v petih z zdravstvenimi timi v UKC Ljubljana, UKC Maribor in na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Dodatno deluje v okviru Kliničnega inštituta za genomsko medicino (KIGM) UKC Ljubljana nacionalno vozlišče za preostale mreže.
Manjše države morda še največ “profitirajo” od članstva v ERM. ERM praviloma združujejo najboljše strokovnjake v Evropi za posamezno tematsko področje ter bolnikom in zdravnikom po vsej EU omogočajo dostop do najboljšega strokovnega znanja in izkušenj, ne da bi jim bilo treba za to potovati v drugo državo. S tem imamo dostop do mednarodnega ekspertnega mnenja in storitev, sodelovanje pri ustvarjanju mednarodne strokovne doktrine in mednarodnih projektih ter mednarodno prepoznavnost. Tovrstne sinergije večajo zanimanje akademskih institucij in industrije za razvoj tako zelo potrebnih novih zdravil za RB.
Presejanje novorojenčkov
Z obstoječim programom presejanja novorojenčkov vsako leto pomagamo odkriti RB pri vsaj 20 novorojenčkih, ki nujno potrebujejo zgodnjo obravnavo, še preden se pri njih bolezen pokaže. Najpomembnejši kazalec učinkovitosti je to, da rešimo življenje ali zdravje posameznemu otroku; seveda moramo delati kakovostno, zato sodelujemo v različnih mednarodnih shemah kontrole kakovosti. Dokazana je korist programa presejanja tudi na ekonomski ravni, vsak nov program mora biti dokazano stroškovno učinkovit. Dolgoročne koristi se torej merijo predvsem v ljudeh, ki so ohranili življenje in zdravje (in v vsem, s čemer je to posredno povezano); ima pa tak program tudi velik posreden vpliv na razvoj stroke, diagnostike, ekspertize v nekem okolju.
Genomika in genska terapija
Na Pediatrični kliniki smo skupaj z Medicinsko fakulteto vključeni v projekt Slovenski referenčni genom, v sklopu projekta 1+milijon genomov Evrope, od katerega si obetamo pomemben razvoj genomske medicine in diagnostike RB pri nas. Zadnjih nekaj let pa je pomembna novost za otroke z RB tudi gensko zdravljenje, ki predstavlja pomembno prelomnico, saj je za nekatere zelo težke RB prvič doslej na voljo učinkovito zdravilo. Po letu 2018, ko je bil na preizkusno gensko zdravljenje v tujino napoten in uspešno zdravljen prvi slovenski otrok z redko vrojeno presnovno boleznijo, je bilo gensko zdravljenih še več drugih otrok, nekatere zdaj že rutinsko tudi na Pediatrični kliniki (od leta 2020 (CAR-T) in 2021 (SMA)). Veliko je bilo zadnji čas govora tudi o sodelovanju pri razvoju zdravil, kjer so slovenski strokovnjaki in raziskovalci uspešno sodelovali pri razvoju genskega zdravljenja proti sindromu CTNNB1.
Register redkih nemalignih bolezni
Drug pomemben dosežek na področju RB, kjer sem zadnja leta imel priliko zelo aktivno sodelovati, pa je bila vzpostavitev Registra redkih nemalignih bolezni RS (RRNB-RS), ki deluje v okviru CRB Pediatrične klinike. Skrbnik registra je Pediatrična klinika, razvit pa je bil pod okriljem Ministrstva za zdravje in Nacionalnega inštituta za javno zdravje, s sodelovanjem vseh ključnih strokovnjakov in ustanov na tem področju pri nas. Čaka nas sicer še precej dela, nam bo pa RRNB-RS omogočil precej boljši pregled nad epidemiološkimi vidiki RB v Sloveniji, upajmo sčasoma tudi izboljševal možnosti za bolnike. Ob tem želimo tudi, da bi bil RRNB-RS eno od ključnih vozlišč vseh institucij in strokovnjakov, tudi društev bolnikov, na področju RB pri nas.
Pogled naprej
Težko potekajoče RB so praviloma velikansko breme za vsako družino, tudi finančno; zdravstvena obravnava se dotakne le enega dela celote, včasih morda niti ne najbolj pomembnega. Žal veliko družin zaradi teh bremen razpade. V CRB želimo načrtovati obravnavo, kjer bi se različni strokovnjaki zbrali ob bolniku, kar omogoča bolj koordinirano obravnavo posameznih strok in različnih preiskav, s tem morda tudi manj “tavanja” bolnikov naokoli. V CRB sta se nam pridružili v zadnjem času psihologinji ter socialna delavka, ki že sodelujejo v obravnavi bolnikov, z nudenjem psihološke podpore, pomočjo glede uveljavljanja socialnih pravic, povezovanje z izobraževalnimi ustanovami. Obravnava je s tem že nekoliko bolj celostna, torej vključuje tudi druge pomembne vidike življenja bolnikov in družin, vendar nas čaka še precej dela.
Trenutno živimo v zelo vznemirljivem času skokovitega razvoja tega področja, ko je mogoče zdraviti vsaj nekatere bolnike s prej neozdravljivimi boleznimi, saj nam tehnologija že omogoča zgodaj odkriti te bolezni. Vseeno pa se obravnava RB še vedno sooča z izzivi, kot so zamude pri diagnozi, lahko zaradi nespecifičnih simptomov ali pa pomanjkanja ozaveščenosti; razmeroma majhen delež vseh RB ima trenutno na voljo učinkovito terapijo; še vedno je pogosto pomanjkljiva multidisciplinarna in celostna oskrba oseb z RB. Med priložnostmi pa vidim zlasti hiter napredek v genetiki in biotehnologiji, vzpostavitev registrov, mednarodno sodelovanje, ter boljšo ozaveščenost ljudi o RB. Vse te aktivnosti pa mora povezovati kakovostno raziskovalno delo, brez katerega ni znanstvenega napredka; slednji pa lahko v končni fazi še najbolj pomaga bolnikom s tem, da jih odvzame čim večji del bremena bolezni.
Pomanjkanje lizosomske kisle lipaze
Pomanjkanje lizosomske kisle lipaze je redka gensko pogojena bolezen, ki prizadene približno 1 osebo na 40.000 do 300.000 rojstev. Zaradi napak v obeh kopijah gena LIPA telo ne proizvaja ali vsaj ne proizvaja dovolj encima, ki po privzemu v jetrne (in druge) celice razgrajuje lipoproteine z nizko gostoto (LDL).
V jetrih in imunskih monocitno-makrofagnih celicah se kopičijo holesterolni estri in trigliceridi iz LDL, kar vodi v okvaro jeter in sistemsko vnetje v telesu. Popolno pomanjkanje lizosomske kisle lipaze povzroča hude bolezenske znake že v prvih tednih življenja in je brez zdravljena smrtno v prvem letu. Blažje pomanjkanje se lahko pokaže šele kasneje v otroštvu ali celo v odrasli dobi.
Gre za prizadetost jeter, v krvi pa najdemo močno povišano raven LDL-holesterola in trigliceridov, kar vodi v pospešeno aterosklerozo. Zdravljenje je sestavljeno iz prehrane z majhno vsebnostjo maščob in nadomeščanja encima sebelipaze-alfa, ki je z rekombinantno gensko tehnologijo pridobljena lizosomska kisla lipaza, ki jo je v telo potrebno vbrizgavati.
Razvijajo tudi napredno gensko zdravljenje, ki v telo vnese dedni zapis (DNA) za lizosomsko kislo lipazo, ali pa neposredno navodilo za izdelavo beljakovine lizosomske kisle lipaze (mRNA).
Prof. dr. Aleš Blinc
Osveščanje o redkih boleznih je omogočilo podjetje AstraZeneca.