Pišeta Urh Grošelj, Tadej Battelino
Zadnja leta smo priča številnim obetavnim raziskavam na področju genskega zdravljenja pri ljudeh, zato je pričakovati še znatnejši razmah tega področja že v razmeroma bližnji prihodnosti.
Različne prirojene genske bolezni, npr. spinalna mišična atrofija, cistična fibroza, homozigotna družinska hiperholesterolemija, prirojena okvara vida, prirojene kardiomiopatije in mnoge druge, skoraj vse sodijo med redke bolezni in imajo pogosto zelo neugoden potek. Pri njih neredko ostaja nemočna tudi sodobna medicina.
Vsaj pri nekaterih je sicer mogoče bolj ali manj učinkovito preprečevati posledice ali lajšati težave, vendar vzročnega zdravljenja večinoma ne poznamo – ali, bolje rečeno, ga vsaj do nedavnega nismo poznali. Po več desetletjih večinoma ne zelo uspešnih poskusov, ko je bilo nekajkrat gensko zdravljenje že »na dosegu roke«, je v zadnjih letih znanstvenikom in farmacevtskim podjetjem končno le uspelo razviti delujoča zdravila za nekatere okvarjene gene.
Hkrati smo zadnja leta priča številnim obetavnim raziskavam na področju genskega zdravljenja pri ljudeh, zato je pričakovati še znatnejši razmah tega področja že v razmeroma bližnji prihodnosti.
Gensko zdravljenje pri slovenskih bolnikih
Od leta 2018 smo z genskim zdravljenjem, sprva v tujini, že pomagali prvim slovenskim bolnikom z redkimi prirojenimi presnovnimi boleznimi (mukopolisaharidoza tipa I in IIIa, metakromatska levkodistrofija). V decembru 2021 pa je bila na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana izvedena še prva uspešna aplikacija genskega zdravljenja v Sloveniji, pri otroku s spinalno mišično atrofijo. Zelo hitremu napredku – tudi pri nas – pa smo zadnji čas priča tudi na področju zdravljenja nekaterih redkih vrst krvnih rakov z genskim zdravljenjem (t.i. zdravljenje s CAR-T limfociti), s katerim je bil v letu 2019 v tujini že zdravljen prvi slovenski pediatrični bolnik, v zadnjem času pa potekajo intenzivne aktivnosti, da bo mogoče tovrstno zdravljenje proizvajati in aplicirati pri nas.
Prvi poskusi genskega zdravljenja ljudi so potekali že v 80-letih prejšnjega stoletja, vendar so bili ti poskusi večinoma malo uspešni. Šele v novem tisočletju je prišlo do večjega razmaha raziskav na tem področju, ki so pričele kazati tudi precej bolj obetavne rezultate. Predvsem glede vprašanja varnosti genskega zdravljenja, ki je zelo pomembno pri vsakem novem načinu zdravljenja, še zlasti če pomeni povsem nov pristop, kot v tem primeru. Zadnje desetletje smo končno priča tudi posameznim primerom dokazano varnih in učinkovitih genskih zdravil, ki so že na voljo bolnikom.
Od laboratorija do bolnika
V Evropi je bilo leta 2012 kot prvo odobreno gensko zdravljenje za pomanjkanje lipoproteinske lipaze (zdravilo glybera), izredno redke prirojene motnje, ki povzroča izjemno povišane vrednosti trigliceridov. To zdravilo so sicer kasneje zaradi pomanjkanja tržnega interesa (tudi na račun zelo visoke cene) umaknili.
Po desetletjih raziskav je medtem orodje za gensko zdravljenje že dočakalo tudi svojo Nobelovo nagrado; nagrada za leto 2019 za kemijo sta namreč prejeli znanstvenici Francozinja Emanuelle Charpentier in Američanka Jennifer Doudna, ki sta s svojima skupinama raziskovalcev šele pred dobrim desetletjem razvili metodo t.i. »genskih škarij«. Gre za metodo ciljanega izrezovanja in nadomeščanja okvarjenih genov, ki utegne – čim bo še nekoliko izpopolnjena – še znatno pospešiti sicer dolgo pot razvoja genskih zdravil od laboratorija do bolnika.
Trenutno je s strani evropske regulatorne agencije za zdravila (EMA) odobrenih 12 genskih zdravil. Med temi sta redki obliki slepote in levkemije, spinalna mišična atrofija, ter vrsta prirojene imunske pomanjkljivosti. To je morda zanemarljivo malo v primerjavi z okrog 8000 znanimi redkimi boleznimi, ki so v večini gensko pogojene, vendar pa je pričakovati, da se bo njihovo število v naslednjih letih postopoma vendar hitro povečevalo.
Kako deluje gensko zdravljenje?
Gensko zdravljenje je praviloma namenjeno za zdravljenje bolezni, pri katerih je vzrok bolezenska sprememba (mutacija) na enem samem genu (od preko 20,000 kolikor jih ima vsak človek). Takim boleznim rečemo monogenske bolezni. Zdravljenje poteka na različne načine (slika).
Pri genskem zdravljenju in-vivo se v telo vnese virusni prenašalec (vektor) s pravilnim genskim zapisom, s ciljem, da ta nadomesti nepravilni zapis na okvarjenem genu. Tak virusni prenašalec nato »okuži« telesne celice in na ta način vnese pravilni genski zapis v celice različnih tkiv.
Gensko zdravljenje ex-vivo pa deluje tako, da bolniku odvzamemo njegove lastne krvotvorne matične celice, jih vzdržujemo v kulturi v laboratoriju in nato izven telesa s pomočjo virusnega prenašalca vanje vnesemo želen genski zapis za okvarjeni gen. Nato sledi vnos tako spremenjenih matičnih celic nazaj bolniku. V celicah se vneseni gen lahko vgradi v genski zapis gostitelja, ali pa se prepisuje samostojno v celičnih organelih, ter že hitro zatem začne nadomeščati delovanje okvarjenega gena. Slednje ima potencial ustvariti stabilni vir delujoče beljakovine tako v notranjih organih (zlasti jetra), kot v osrednjem živčevju, tudi z ozirom na bolezen, ki jo želimo s tem pozdraviti.
Vsaj v nekaterih primerih naj bi enkratni vnos zadostoval celo za vse življenje, ni pa na to vprašanje še povsem jasnega odgovora. Praviloma pa mora biti vsako tako zdravljenje izvedeno še preden nastane nepopravljiva škoda za organizem. Zato je zelo pomembno, da se vse bolezni, kjer je tako zdravljenje na voljo, odkriva čimbolj zgodaj, idealno takoj po rojstvu s presejanjem novorojencev.
Odkrivanje spinalne mišične atrofije
Pravkar je bil v Sloveniji odobren dodaten program, ki vključuje tudi odkrivanje spinalne mišične atrofije, prirojenih pomanjkljivosti imunosti, cistično fibrozo in kongenitalno adrenalno hipertrofijo. Možno je tudi odkrivanje prirojenih bolezni s kasnejšimi presejalnimi testi – kot v Sloveniji odkrivamo družinsko hiperholesterolemijo pred vstopom v šolo. Za družinsko hiperholesterolemijo pričakujemo, da bo zanjo v bližnji prihodnosti na voljo genska terapija, v prvi fazi zlasti za bolnike s težjo, homozigotno obliko.
Pogled naprej
Gensko zdravljenje nedvomno ponuja prelomnico za bolnike z doslej še neozdravljivimi prirojenimi genskimi boleznimi, vendar za zdaj še razmeroma maloštevilnimi. Zadnje desetletje je prineslo velik napredek na tem področju tudi pri nas. Gensko zdravljenje je bilo v zadnjih nekaj letih uspešno uporabljeno tudi pri prvih slovenskih bolnikih. Pričakovati je, da bo v naslednjem desetletju napredek na tem področju še znatnejši, kar moramo vzeti v obzir pri načrtovanju in organizaciji aktivnosti na tem področju, tudi kar se tiče zgodnjega presejalnega odkrivanja bolezni, ki bodo postajale »gensko ozdravljive« že pri novorojenčkih.
V povezavi z genskim zdravljenjem še vedno obstaja vrsta izzivov in odprtih vprašanj, kot na primer: zelo visoka cena zdravljenja; zdravljenje bolezni, ki so posledica sprememb več genov; možnost zlorab tehnologije za druge namene; niso še jasne dolgoročne posledice; še dolgo časa bo mogoče pomagati le nekaterim bolnikom.
Ključno pa je, da na tem področju slovenska medicina še naprej tesno sledi najbolj razvitim, da bomo še naprej sodelovali pri raziskavah in lahko čimbolj sproti uvajali novosti na tem področju v prakso in pravočasno pomagali težko bolnim ljudem.
Vir: U. Grošelj. Gensko zdravljenje mukopolisaharidoz-naše izkušnje. Medicina danes, 2021, str. 18-21.