Kombinirano zdravljenje napredovalega srčnega popuščanja s kombinacijo mehanične cirkulatorne podpore in matičnih celic
Avtorja: doc. dr. Gregor Poglajen dr. med., kardiolog in prof. dr. Bojan Vrtovec, dr. med., spec. kardiolog
Kljub pomembnemu napredku zdravljenja srčnega popuščanja v zadnjih desetletjih se vedno pogosteje srečujemo z bolniki, pri katerih srčno popuščanje doseže svojo napredovalo obliko. Slednja ima tudi v današnjem času slabo napoved. Le pri majhnem odstotku teh bolnikov lahko s klasičnim zdravljenjem dosežemo pomembno izboljšanje stanja – z obratnim preoblikovanjem oslabele srčne mišice.
Kaj je srčno popuščanje!
Srčno popuščanje je dokaj pogosto bolezensko stanje, pri katerem oslabelo srce s težavo črpa kri po telesu. Bolniki so utrujeni, težko dihajo pri majhnem naporu ali celo med mirovanjem, v telesu se nabira odvečna tekočina, ki povzroča otekline stopal in goleni.
Temeljno zdravljenje srčnega popuščanja vključuje prilagojen življenjski slog in jemanje predpisanih zdravil. Omejiti je treba količino zaužite soli v prehrani (z izogibanjem konzervirani hrani in dodatnemu dosoljevanju), omejiti vnos alkohola, se izogibati kajenju in zakajenim prostorom, v okviru lastne zmogljivosti ostati telesno dejaven (z vsakodnevnimi sprehodi ali lahkotnim kolesarjenjem). Treba je redno spremljati telesno težo in se posvetovati z zdravnikom, če pride do hitre spremembe, saj gre takrat za nabiranje odvečne vode v telesu ali pa za pretirano izsušenost.
Večina bolnikov s srčnim popuščanjem jemlje vsaj 3 ali 4 vrste zdravil. Predpisana zdravila je treba jemati tudi takrat, ko se bolniki počutijo dobro, saj so zdravila namenjena predvsem dolgoročnemu razbremenjevanju srčne mišice. Osnova zdravila, ki razbremenjujejo oslabelo srce in zmanjšujejo njegovo bolezensko preoblikovanje, so zaviralci angiotenzinske konvertaze ali zaviralci angiotenzinskih receptorjev. Posebej učinkovita je kombinacija zaviralca angiotenzinskih receptorjev in neprilizinskega zaviralca, ki zavira škodljive učinke angiotenzina in spodbuja blagodejne učinke B-natriuretičnega peptida. Praviloma bolniki s srčnim popuščanjem jemljejo tudi zaviralce receptorjev beta, ki zmanjšujejo srčno frekvenco in največjo moč iztisa, s čemer varujejo srčnomišične celice pred pospešenim propadanjem. Diuretike, zdravila za odvajanje tekočine iz telesa, uporabljamo za uravnavanje tekočinskega ravnotežja in preprečevanje otekanja. Zaviralci mineralokortikoidnih receptorjev spadajo med diuretike, imajo pa dodatno nalogo, da preprečujejo pretirano delovanje aldosterona in v telesu ohranjajo dovolj kalija. Nitrati širijo žile in olajšajo pretok krvi.
Pri večini bolnikov lahko z opisanim pristopom dosežemo pomembno izboljšanje počutja in zmogljivosti, bolezni pa ne znamo odpraviti in z leti pride do ponovnega poslabšanja.
Še vedno slabo poznamo mehanizme, na katerih temeljijo procesi obratnega preoblikovanja popuščajoče srčne mišic. Okrevanje srčne mišice je lahko lahko delno ali popolno, glede na časovni potek pa začasno ali trajno. Hudo okvarjenemu srcu je mogoče pomagati z mehansko napravo, ki prevzame del črpalne funkcije srca. Govorimo o mehanskem podpornem sistemu levega srčnega prekata, angleško left ventricular assist device, s kratico LVAD (slika 1). Ob uporabi LVAD se srce dokaj pogosto strukturno popravi, do pomembnega izboljšanja delovanja srca pa pride le pri 1- 2 % bolnikov.
V zadnjem desetletju so številne raziskave pokazale, da lahko pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem zdravljenje z matičnimi celicami pomembno pospeši obratno preoblikovanje popuščajoče srčne mišice.
V tem prispevku opisujeva vpliv podpore z LVAD in zdravljenja z matičnimi celicami na obratno preoblikovanje popuščajoče srčne mišice.
Okrevanje srčne mišice ob podpori z LVAD
Mehanska razbremenitev levega prekata z LVAD prekine negativno spiralo slabšanja srčnega popuščanja, ki temelji na tlačni in volumski preobremenitvi levega prekata. Razbremenilni učinek podpore z LVAD predstavlja izhodišče za obratno preoblikovanje popuščajočega srca, ki se kaže z ugodnimi spremembami velikosti in presnove srčnomišičnih celic (ki se aktivno krčijo in predstavljajo »motor« srčne mišice), preoblikovanjem zunajceličnega matriksa (ki kot prožno ogrodje povezuje srčnomišične celice) in z ugodnimi spremembami mikrocirkulacije.
LVAD in srčnomišične celice
Tlačna in volumska razbremenitev levega prekata z LVAD vodi v zmanjšanje hipertrofije srčnomišičnih celic, ki je sicer temeljna značilnost popuščajočega srca. Ob razbremenitvi levega prekata z LVAD ne pride do atrofije (prekomernega stanjšanja) srčnomišičnih celic. Zanimivo pa je, da ugodne strukturne spremembe srčnomišičnih celic najpogosteje niso povezane z izboljšanjem njihovega delovanja. Zaenkrat še ne znamo zanesljivo napovedati, pri katerih bolnikih bo ob strukturnemu okrevanju sledilo tudi izboljšanje delovanja popuščajoče srčne mišice. Raziskave kažejo na različno izražanje citoskeletnih in kontraktilnih beljakovin srčnomišičnih celic pri bolnikih z okrevanjem srčne mišice v primerjavi z bolniki, kjer okrevanja ni.
LVAD in zunajcelični matriks
Zunajcelični matriks predstavlja beljakovinsko ogrodje, ki nudi oporo srčnomišičnim celicam, določa njihovo 3-dimenzionalno usmeritev ter skrbi za signalizacijo med njimi. Pri preoblikovanju srčne mišice se spremeni tudi zunajcelični matriks. Ključno spremembo predstavlja razrast vezivnega tkiva (kolagena tipa I), zaradi česar postane srčna mišica bolj toga in manj elastična. Vpliv podpore levega prekata z LVAD na zunajcelični matriks je, zanimivo, dvojen. Pri bolnikih z LVAD, ki ne jemljejo ustreznih zdravil za razbremenjevanje srca (zlasti zaviralcev angiotenzinske konvertaze ali zaviralcev angiotenzinskih receptorjev) so, paradoksno, ugotavljali povečano razraščanje veziva. Nasprotno pa so pri bolnikih z LVAD, ki so zdravila jemali, zabeležili zmeren upad količine vezivnega tkiva v zunajceličnem matriksu. To kaže na ključen pomen dopolnjevanja različnih načinov zdravljenja srčnega popuščanja.
LVAD in mikrocirkulacija
Ob napredovanju srčnega popuščanja, neodvisno od njegovega temeljnega vzroka, pride do zmanjševanja gostote kapilar v srčni mišici, kar vodi v slabo prekrvitev srčnomišičnih celic. Nezadovoljiva prekrvitev lahko predstavlja pomembno prepreko pri obratnem preoblikovanju popuščajoče srčne mišice oz. njenem okrevanju. Nedavno objavljeni podatki kažejo, da podpora z LVAD ugodno vpliva na izražanje genov tvorjenje novih žil v popuščajoči srčni mišici, hkrati pa poveča tudi aktivacijo krožečih endotelnih zarodnih celic. Ob podpori z LVAD pride do približno 30 %-nega povečanja kapilarne gostote, kar je ugodno.
Okrevanje srčne mišice in zdravljenje z matičnimi celicami
Vedno več raziskav kaže na ugodne učinke matičnih celic na strukturo in funkcijo popuščajoče srčne mišice. Zaenkrat nimamo dokazov, da matične celice pri ljudeh tvorijo nove srčnomišične celice, izkazalo pa se je, da matične celice sproščajo snovi, ki delujejo protivnetno, zavirajo propadanje obstoječih srčnomišičnih celic in spodbujajo obnovo drobnih žil v popuščajoči srčni mišici.
Matične celice in mikrocirkulacija
Zdravljenje z matičnimi celicami v popuščajoči srčni mišici spodbuja tvorjenje novih drobnih žil in pomembno izboljša lokalno prekrvitev na mestu vbrizganja celic. Izboljšanje lokalne prekrvitve vodi v izboljšanje delovanja levega prekata, to pa izboljša zmogljivosti bolnikov ter zmanjšana nevrohormonske kompenzatorne vplive, ki spodbujajo popuščajočo srčno mišico, a hkrati vodijo v njen pospešen propad.
Matične celice in zunajcelični matriks
Matične celice pomembno vplivajo tudi na strukturo in funkcijo zunajceličnega matriksa. Z uporabo kardiosfer (posebne oblike matičnih celic) so dosegli približno 40 %-no zmanjšanje vezivnega bremena v popuščajoči srčni mišici. Dodatno se je izkazalo, da je zmanjšanje togega veziva vodilo v izboljšanje prekrvitve srčne mišice na mikrovaskularnem nivoju in na pomembno izboljšanje delovanja popuščajoče srčne mišice.
Kombinirano zdravljenje napredovalega srčnega popuščanja z LVAD in matičnimi celicami
Glede na trenutno razumevanje preoblikovanja in obratnega preoblikovanja popuščajoče srčne mišice in njenega okrevanja ob različnih načinih zdravljenja sklepamo, da bi pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem kombinirano zdravljenje z LVAD in matičnimi celicami utegnilo imeti veliko boljše rezultate, kot jih vidimo pri vsakem zdravljenju posebej. Pri obeh načinih zdravljenja opažamo zmanjšanje hipertrofije srčnomišičnih celic in pospešeno tvorjenje novih drobnih žil v popuščajoči srčni mišici. Zdravljenje z matičnimi celicami pomembno zmanjša odlaganje veziva (»tvorjenje brazgotine«) v popuščajoči srčni mišici in s tem ublaži učinek LVAD. Sinergistično delovanje LVAD in matičnih celic na popuščajočo srčno mišico prikazuje slika 2.
Klinične izkušnje s kombinirano terapijo LVAD in matičnih celic so zaenkrat omejene, je pa kombinirano zdravljenje varno in tehnično izvedljivo. Za oceno učinkovitosti tovrstnega pristopa bodo potrebne študije na večjem številu bolnikov.
Zaključek
Zdravljenje srčnega popuščanja kljub napredku medicinske stroke ostaja velik izziv. Kombinirano zdravljenje napredovalega srčnega popuščanja z LVAD in matičnimi celicami je nov pristop k zdravljenju te najbolj bolne skupine bolnikov. Čeprav gre zaenkrat za študijsko metodo, od nje pričakujemo pomembno izboljšanje obratnega preoblikovanja in s tem okrevanja popuščajoče srčne mišice.
Slika 1 Mehanski podporni sistem levega srčnega prekata, angleško left ventricular assist device, s kratico LVAD.
.
.Slika 2 Zdravljenje z matičnimi celicami izboljša prekrvitev levega prekata, ki jo merimo s scintigrafijo. Zmanjšajo se razlike v segmentni prekrvitvi (perfuziji) levega prekata in poveča se iztisni delež levega prekata (LVEF).
