Zdravljenje bolnikov s kovid-19

Piše: prof. dr. Janez Tomažič, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja

Takoj na začetku je treba poudariti, da učinkovine, ki delujejo proti SARS-CoV-2, niso nadomestilo za cepljenje. In to velja tudi za imunsko oslabele osebe.

Priča smo hitremu širjenju podrazličic omikrona po vsem svetu in v določenih primerih je zelo pomembno, da imamo na voljo protivirusna zdravila in monoklonska protitelesa, ki dobro delujejo proti novemu koronavirusu. Med protivirusnimi zdravili imamo eno za intravensko dajanje, to je zdravilo remdesivir (velkury) in dve zdravili, ki jih zaužijemo, to sta nirmatrelvir-ritonavir (paxlovid) in molnupiravir (lagevrio). Med monoklonskimi protitelesi sta proti novim podrazličicam omikrona na voljo dve učinkovini: evusheld, ki ima trenutno indikacijo samo za zaščito pred izpostavitvijo za osebe s hudimi imunskimi motnjami in bebtelovimab, ki pa pri nas (še) ni na voljo.

Vse te učinkovine uporabljamo za zdravljenje bolnikov z blagim do zmernim kovid-19, pri katerih obstaja tveganje za napredovanje v hujšo obliko bolezni, ko je potrebna hospitalizacija (Tabela 1 in 2).

Obe oralni zdravili je treba začeti jemati v petih dneh po pojavu simptomov in znakov kovid-19, pri remdesiviru in bebtelovimabu pa je ta interval nekoliko daljši (7 dni).

Zakaj so potrebna protivirusna zdravila

Imunost po cepljenju in tudi po naravni prebolelosti kovid-19 postopoma slabi, zato se pojavlja potreba po poživitvenih odmerkih cepiv, predvsem pa potreba po drugi generaciji cepiv z željo, da bodo bolj učinkovita proti novim različicam (kombinacijsko cepivo), in da bodo imela dolgotrajnejši učinek (aplikacija na nosno sluznico).

Ekološka realnost je pojavnost novih različic virusa (različice, ki skrbijo – variants of concern, okr. VOC), ki so bolj kužne in zaradi katerih prihaja do „imunskega pobega“ – izognejo se imunski zaščiti po cepljenju in po prebolelosti. Problem so tudi ranljive osebe, kot so starostniki, osebe z dodatnimi boleznimi (komorbidnosti), debelost, osebe z imunskimi pomanjkljivostmi, pri katerih jemanjša učinkovitost cepiv.

Krčenje preventivnih ukrepov (npr. nošenja mask v zaprtih prostorih) predstavlja hud problem za ranljive osebe, ki so tako bolj izpostavljene okužbi. Vse večji problem je tudi dolgi kovid, ki je povezan z dolgotrajnimi in zelo različnimi težavami, s posledično zmanjšano kakovostjo življenja, ki vse bolj obremenjuje zdravstveno blagajno in s tem tudi celotno zdravstveno dejavnost. Premalo tudi še vemo o endozootskih živalskih rezervoarjih (netopirji po vsem svetu, predvsem v Južni Aziji in jugozahodni Kitajski; pomembne so tudi nekatere druge živalske vrste).

Protivirusna zdravila

Za odrasle nehospitalizirane osebe, pri katerih je veliko tveganje za napredovanje bolezni v hujšo obliko in potrebo po hospitalizaciji, so poleg podpornega zdravljenja na voljo učinkovine, ki delujejo proti SARS-CoV-2. Vrstni red temelji na učinkovitosti in prijaznosti do bolnikov in zdravnikov:

Nirmatrelvir/ritonavir (paxlovid)

Zdravilo paxlovid je kombinacija zdravila nirmatrelvir in ritonavira. Aktivna učinkovina je nirmatrelvir, ki je zaviralec virusnega encima proteaza. Deluje proti Mpro, ki je najpomembnejša proteaza SARS-CoV-2. Mpro je zelo konzervativna molekula in se nahaja na vseh humanih koronavirusih. Učinkovina ritonavir pa je protiretrovirusno peroralno zdravilo (PRZ), ki je bilo prvotno razvito za zdravljenje okužbe s HIV. Je močan zaviralec citokrom p 450 encimskega sistema (CYP3A4) z dobro znanim varnostnim profilom; najpogostejši neželeni učinki so pri višjih odmerkih (600 mg/d). Nizek odmerek (100 mg/d) se uporablja kot ojačevalec (booster) za zaviralce proteaze pri PRZ. Enako kot v režimih PRZ se za zdravljenje kovid-19 uporablja ritonavir kot ojačevalec zdravila nirmatrelvir. Nima farmakološkega učinka, ker sam ne zavira virusne proteaze. Glede na raziskave, paxlovid za blizu 90 % zmanjša tveganje za hospitalizacijo in smrt.

Priporočeni odmerek zdravila paxlovid je 300 mg nirmatrelvira (dve 150 mg tableti) s 100 mg ritonavira (ena 100 mg tableta), ki jih je treba jemati skupaj peroralno vsakih 12 ur v obdobju 5 dni. Zdravilo je treba pričeti jemati v prvih petih dneh po pričetku simptomov in znakov oziroma po pozitivnem testu PCR na SARS-CoV-2. Zdravljenje je namenjeno odraslim osebam, starejšim od 18 let, glede pediatrične populacije (³ 12 let, ³ 40 kg) poteka raziskava in EMA še ni odobrila te uporabe (v nasprotju z FDA).

Pri ledvični okvari je potrebna prilagoditev odmerkov: pri OGF 30 – 60 mL/min: nirmatrelvir 150 mg + ritonavir 100 mg; pri OGF < 30 mL/min: zdravilo ni priporočljivo. Pri hudi jetrni okvari (Child-Pugh razred C) se zdravilo ne priporoča. Med neželenimi učinki so najpogostejše motnje okusa, driska, omedlevica in povečan krvni tlak. Zdravila ne smemo uporabljati za zdravljenje pred izpostavitvijo (pre-exposure prophylaxis, okr. PrEP) ali za zaščito po izpostavitvi (post-exposure prophylaxis, okr. PEP). Bolnik ga ne sme uživati več kot 5 dni. Zdravilo paxlovid se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Tablete je treba zaužiti cele in se jih ne sme žvečiti, lomiti ali drobiti.     

Trenutno deluje proti vsem VOC, deluje tudi proti boleznima SARS in MERS.

Farmakološki ojačevalec ritonavir učinkuje hitro, zdravilo dajemo 5 dni, dva dni po ukinitvi učinkovina izgine iz telesa. Problematične so učinkovine, ki so močni induktorji encima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin), zaradi katerih se zmanjša koncentracija ritonavira in s tem tudi nirmatrelvira. Problem je, ker indukcija traja še 14 dni po ukinitvi teh zdravil, zato je v teh primerih paxlovid kontraindiciran. Tudi sama učinkovina ritonavir lahko povzroči pomembna součinkovanja. Zelo nazoren primer je zdravilo klopidogrel (plavix), ker ritonavir močno zmanjša njegovo koncentracijo. To je npr. zelo pomembno v obdobju 6 mesecev po stentiranju koronark oziroma 6 mesecev po akutnem koronarnem dogodku. Namesto plavixa lahko pri takih bolnikih varno damo zdravilo prasugrel (efient). Pomembno je, da so zdravniki, ki bodo predpisovali zdravilo paxlovid, seznanjeni z možnimi zelo nevarnimi součinkovanji.

V kolikor oseba, ki ji želimo predpisati zdravilo paxlovid prejema kakršna koli zdravila, je treba preveriti morebitno součinkovanje zdravil. Na voljo imamo zelo kakovstno internetno stran Univerze v Liverpoolu (www.covid19-druginteractions.org). Nekatera pomembnejša součinkovanja zdravil, ki vplivajo na strjevanje krvi, so prikazana v Tabeli 3. Posebej moramo biti previdni tudi pri določenih imunosupresivnih zdravilih, ki se uporabljajo v transplantacijski medicini (ciklosporin, takrolimus, everolimus), pri določenih statinih, antiaritmikih, antihistaminikih, antipsihotikih/nevroleptikih, analgetikih, sedativih/hiponotikih in pri zdravilih za zdravljenje motnje erekcije.

Remdesivir (velkury)

Remdesivir je nukleotidno analog, oralno predzdravilo, ki se veže na virusno “od RNK odvisno RNK polimerazo” in zavre replikacijo (razmnoževanje) SARS-CoV-2; deluje kot zaključevalec verige (angl. chain terminator). Zdravilo dajemo 3 dni intravensko (odrasli): prvi dan je odmerek 200 mg i.v. in nato dva dni po 100 mg/dan i.v.; infuzija naj teče 30 do 120 minut. Za nehospitalizirane bolnike, ki imajo veliko tveganje za hud potek c

kovid-19, zgodnje tridnevno zdravljenje za 87 % zmanjša tveganje za hospitalizacijo v primerjavi s placebo skupino. Zdravilo je odobreno za odrasle in otroke (≥ 12 let, teža ≥ 40 kg), v določenih primerih pod posebnimi pogoji (soglasje morajo podpisati starši) pa se lahko uporabi tudi pri mlajših, uporabili so ga tudi že pri nedonošenčkih. Najpogostejši neželeni učinki so bruhanje, glavobol, kašelj in driska. Delovanje ledvic in jeter: pri OGF ³ 30 mL/min. ni treba prilagajati odmerka, pri okvari jeter ni treba prilagajati odmerka. Zdravilo je treba uvesti v obdobju 7 dni po začetku simptomov in znakov kovid-19 oz. pozitivnega testa PCR.

Remdesivir ima tudi indikacijo za zdravljenje bolnikov s kovid-19, ki že imajo kovidno pljučnico.

Molnupiravir (lagevrio)

Molnupiravir je peroralno protivirusno zdravilo s protivirusnim delovanjem, ki se v telesu presnovi v nukleozidni analog in se vgradi v RNK novega koronavirusa s pomočjo virusne polimeraze RNK, kar povzroči kopičenje napak v virusnem genomu in tako zavira razmnoževanje virusa. Glede na raziskave zdravilo za 30 % zmanjša potrebo po hospitalizaciji in smrt. Molnupiravir ima drugačen mehanizem delovanja kot nirmatrelvir in remdesivir. Pri nas ga lahko uporabljamo pod posebnimi pogoji, ker še čakamo na odobritev evropske agencije EMA.

Zdravljenje ni dovoljeno v nosečnosti in med dojenjem. Pri ženskah, mlajših od 50 let, je treba izključiti nosečnost. Če prejema zdravilo ženska v rodni dobi, mora uporabljati učinkovito metodo kontracepcije ves čas zdravljenja in še štiri dni po koncu zdravljenja. Prav tako priporočamo uporabo ustrezne zaščite pri partnerjih žensk v rodni dobi in sicer ves čas zdravljenja in še štiri dni po zaključenem zdravljenju. Otrokom zdravila ne predpisujemo, namenjeno je osebam, starejšim od 18 let. Zdravilo je treba pričeti jemati v prvih petih dneh po pričetku simptomov oz. po pozitivnem testu PCR na SARS-CoV-2. Zdravilo je v obliki trdih kapsul, vsaka kapsula vsebuje 200 mg učinkovine. Odmerjanje je 800 mg vsakih 12 ur (2 x 4 kapsule), 5 zaporednih dni. Sočasna aplikacija monoklonskih protiteles ali predhodno cepljenje ni kontraindikacija za molnupiravir. Najpogostejši neželeni učinki so driska, bruhanje in omedlevica.

Marca 2022 so pri Svetovni zdravstveni organizaciji priporočili molnupiravir za bolnike, ki imajo blago do zmerno obliko bolezni in pri katerih je največje tveganje za hospitalizacijo. To so starejše osebe, osebe, ki niso cepljene in osebe z imunskimi motnjami ali kroničnimi boleznimi. V Veliki Britaniji poteka velika raziskava z več kot 20.000 udeleženci, imenovana Panoramic, katere primarni cilj je ugotoviti, ali molnupiravir zmanjša potrebo po hospitalizaciji. Preiskovance pa bodo spremljali še dlje časa glede morebitne genotoksičnosti (do sedaj ni dokazov o morebitni humani mutageničnosti/genotoksičnosti).

Monoklonska protitelesa

Monoklonska protitelesa so ekstremno natančna zdravila, ki so kot laser usmerjena proti določenem mestu na mikroorganizmu, hkrati pa je to tudi njihova Ahilova tetiva, saj hitro spreminjajoči se RNK virusi lahko mutirajo v različice, ki so odporne proti tem učinkovinam. Tako proti omikronu oziroma njegovim novim podrazličicam niso več uporabna monoklonska protitelesa, ki smo jih uporabljali v preteklosti: ronapreve (regeneron), regkirona in sotrovimab.

Bebtelovimab

Proti novemu koronavirusu je trenutno učinkovito monoklonsko protitelo bebtelovimab, ki pri nas ni na voljo. Spada med široko spektralna nevtralizacijska monoklonska protitelesa. Zdravilo se aplicira kot enkraten 175 mg odmerek intravensko, infuzija traja ³ 30 sekund (≥ 12 let, teža ≥ 40 kg). Zdravilo je treba uvesti v obdobju 7 dni po začetku simptomov in znakov kovid-19 oz. pozitivnem testu PCR.

Tiksagevimab/cilgavimab (evusheld)

V Sloveniji pa imamo zdravilo evusheld, ki vsebuje kombinacijo dveh rekombinantnih humanih dolgodelujočih monoklonskih protiteles proti SARS CoV-2 tiksagevimab/cilgavimab, ki se vežeta na ne prekrivajoča se epitopa receptorske vezavne domene (receptor binding domain, okr. RBD) beljakovinske konice (protein-S) in s tem preprečita interakcijo beljakovinske konice z angiotenzinsko konvertazo (ACE-2) ter tako zavreta okužbo gostiteljskih celic. Uporabljamo ga za zaščito pred izpostavitvijo (PrEP) pri osebah, ki se slabo odzovejo na cepljenje in to so predvsem osebe z zelo okrnjenim imunskim sistemom (Tabela 2). Evusheld naj bi po podatkih temeljne raziskave v blizu 80 % v obdobju 6 mesecev ranljive osebe ščitil pred morebitno ponovno okužbo. Zdravilo je indicirano za osebe ≥ 12 let (teža ≥ 40 kg).

Glede na novejše raziskave je zdravilo učinkovito tudi za zdravljenje, vendar za to indikacijo zaenkrat še nima odobritve. To bo zelo zanimiva indikacija, saj bomo z eno aplikacijo zdravila (da se dve injekciji, eno v levo in drugo desno glutealno mišico) sočasno zdravili kovid-19 in za obdobje 6 mesecev tudi v velikem deležu preprečevali morebitno ponovno okužbo oz. bolezen.

Zaključek

Temeljna strategija proti kovidu-19 je še vedno cepljenje, ki je najbolj učinkovito, najbolj varno, najlaže dostopno za množice in daleč najcenejše orožje proti kovidu-19. Učinkovine proti virusu pa so tudi zelo pomembne za številne posameznike. Pri zdravljenju s protivirusnimi zdravili in z monoklonskimi protitelesi je zelo pomembna dostopnost do zdravil, zato je potrebna dobra informiranost tako zdravnikov kot tudi bolnikov o možnostih zdravljenja. Bolj zgodaj po postavitvi diagnoze začnemo z zdravljenjem, boljše so pričakovane koristi zdravljenja. Tako kažejo raziskave, ki se morajo čim bolj preliti v resnično življenje, da bodo te učinkovine dosegle svoj namen. Velja doktrina, ki je uveljavljena tudi pri okužbi z virusom HIV, »Testiraj in zdravi« oz. še bolje »Testiraj zgodaj in zdravi isti dan«.

Tabela 1. Dejavniki tveganja za težak potek kovid-19 (povzeto po CDC)

Starost > 65let

Starost ≥ 55 let in imajo bolezni srca in ožilja ali kronično bolezen dihal (npr. kronično obstruktivno pljučno bolezen itd.)

Indeks telesne mase (ITM) ≥ 25 kg/m2

Nosečnost*

Kronična ledvična bolezen

Sladkorna bolezen

Kardiovaskularna bolezen

Arterijska hipertenzija

Kronična obstruktivna pljučna bolezen, zmerna do huda astma ali druge kronične respiratorne bolezni

Trenutno prejema imunosupresivno zdravljenje**

Okvara imunskega sistema **

Anemija srpastih celic

Medicinska tehnološka odvisnost, na primer traheotomija, gastrostomija ali predihavanje s pozitivnim tlakom (ki ni povezano s kovid-19).

Tabela 2. Najpomembnejši vzroki hude imunske motnje.

Vzrok IM: pridobljena/iatrogena/povzročena z zdravili	Prirojena IM
PKMC (< 24 mesecev)	Di Georgijev sindrom
GVHD	XLA
HIV-okužba z < 200 CD4/ mm3	IFN
Indukcijska kemoterapija pri pediatrični levkemiji	IgE sy
Kemoterapija	CVID
Presaditev čvrstih organov	KGB
Določena imunosupresivna zdravila*	Wiscott-Aldrich sindrom

*rituksimab in druga biološka zdravila, ki delujejo proti limfocitom B (anti-CD20, anti-CD38, anti-CD52, zaviralci proteasomov, CAR T-celično zdravljenje, usmerjeno proti antigenom na površini limfocitov B); antimetaboliti, alkilirajoča sredstva, metilprednizolon (ali ekvivalent) ≥ 16 mg > 14 dni; diseminirani plazmocitom ali KLL na aktivnem zdravljenju oz. v primeru, da je od zaključka zdravljenja minilo manj kot 8 mesecev; v primeru dodatne imunske motnje tudi individualna presoja pri bolnikih, ki uporabljajo zaviralce TNFα, zdravila, ki se uporabljajo pri presaditvi ali druga biološka zdravila, ki delujejo imunosupresivno ali imunomodulatorno;

Tabela 3. Nekatera pomembna součinkovanja zdravil, ki vplivajo na strjevanje krvi, z zdravilom paxlovid

NOAK (direktna peroralna antikoagulacija): nevarnost krvavitve! – rivaroksaban (xarelto): nirmatrelvir/ritonavir (n/r) ne smemo uporabiti, – apiksaban (eliquis): pri odmerku 2.5 mg: n/r ne smemo uporabiti, pri odmerku 5 mg ali 10 mg: ¯ dozo apiksabana za 50 %, še 3 dni po ukinitvi n/r, – dabigatran (predaxa): potencialne interakcije, zato je priporočen odmerek 2×110 mg, – klopidogrel (plavix): n/r ne smemo uporabiti še 6 mesecev po stentiranju koronark, – warfarin (marevan): spremljanje INR za določitev odmerka warfarina.