V našem črevesju prebiva okrog 1014 (sto tisoč milijard) bakterij, kar je približno desetkrat več, kot je v telesu človeških celic. Ti mikroorganizmi so v tesnem stiku s človeškimi celicami, ki openjajo črevesno svetlino, med seboj pa si izmenjujejo hranila in kemijske signale. Odnosi med mikroorganizmi in človeškimi črevesni celicami so zapleteni, nesporno pa je, da so bakterije ključne za normalno delovanje črevesa. Po izsledkih novejših raziskav se zdi, da so vpletene v domala vse človeške bolezni – od srčno-žilnih do duševnih.
Kaj je človeški mikrobiom?
Človeški mikrobiom je skupno ime za združbo mikroorganizmov, ki naseljuje našo kožo, sluznice in telesne tekočine, izraz uporabljamo tudi za skupno poimenovanje dednih zapisov teh mikroorganizmov v njihovi deoksiribonukleinski kislini (njihove genome). Soroden izraz je mikrobiota, ki označuje le mikroorganizme, ne pa tudi njihovih genomov, vendar sta besedi z rabo postali skoraj sopomenki. Mikrobiom sestavljajo bakterije, virusi, glive, praživali in arheje, iz česar je razvidno, da je nekdaj uveljavljen izraz »črevesna flora« zavajajoč, saj daje slutiti, da opisuje rastline. Največ pozornosti je bil doslej deležen črevesni mikrobiom, saj so mikroorganizmi, med katerimi po številu prednjačijo bakterije, ravno tam najštevilčnejši.
Že dolgo je znano, da v človeškem črevesu prebivajo bakterije, vendar je bilo njihovo preučevanje do nedavnega zelo zahtevno. Edini način je bila namreč kultivacija, kar pomeni, da so raziskovalci vzorec blata nacepili na gojišča in počakali, da so se bakterije dovolj razmnožile za nadaljnje preiskave. Ker je v laboratoriju nemogoče poustvariti razmere, ki vladajo v naših prebavilih, večine bakterij ni mogoče vzrediti na gojiščih, zato je bila naša predstava o črevesnem mikrobiomu že v izhodišču močno okrnjena. Pomemben korak naprej se je zgodil z razvojem metod, ki omogočajo neposredno določanje zaporedja bakterijske deoksiribonukleinske kisline (DNK). Tako lahko bakterije identificiramo že iz vzorca blata brez uporabe gojišč in si ustvarimo bolj celovito sliko o vrstni sestavi črevesnega mikrobioma. Doslej so v človeških prebavilih identificirali že več kot 2000 vrst bakterij, v povprečnem črevesu pa jih prebiva okrog 500, pri čemer najpogostejših 30 vrst predstavlja skoraj 99 % vseh črevesnih bakterij.
Kako pridobimo mikroorganizme in kakšne naloge opravljajo?
Prve bakterije novorojenček pridobi med potjo skozi porodni kanal, nato pa z materinim mlekom. Z uvedbo hrane se raznolikost mikrobioma še dodatno poveča, dokler mikrobiom ne doseže svoje končne sestave v zgodnji odraslosti. V primerjavi s spremembami v otroštvu je sestava mikrobioma pri odraslem veliko bolj stabilna. Tudi po prehodnih motnjah, kot so na primer okužbe prebavil in jemanje antibiotikov, se razmeroma kmalu ponovno vzpostavi praktično enaka sestava mikrobioma kot pred njo. Sestava mikrobioma je pogojena s prehrano in okoljem, v katerem prebivamo, le v majhni meri pa z našo dedno zasnovo.
Črevesne bakterije pripomorejo k vzdrževanju selektivne prepustnosti črevesja in dozorevanju imunskega sistema, proizvajajo hranila in varujejo pred okužbami. Ogljikove hidrate presnavljajo v kratkoverižne maščobne kisline, ki imajo več pomembnih vlog – so hranilo za črevesne celice in omogočajo njihovo pravilno dozorevanje. Slednje je zelo pomembno za vzdrževanje pregradne funkcije črevesja – po zaslugi tesnih stikov med zdravimi črevesnimi celicami snovi iz svetline črevesa in mikrobi ne morejo prosto prehajati v krvni obtok. Kratkoverižne maščobne kisline tudi spodbujajo celice imunskega sistema k izločanju protimikrobnih dejavnikov, ob njihovi presnovi pa upada tudi koncentracija kisika v črevesni svetlini, kar preprečuje razrast bakterij, ki bi lahko povzročile okužbe, na primer salmonel. Delovanje kratkoverižnih maščobnih kislin posredno sega tudi izven črevesa: spodbujajo namreč izločanje črevesnih hormonov, ki vplivajo na presnovo glukoze in občutek sitosti. Črevesne bakterije lahko izdelujejo tudi folno kislino in vitamin B12, vsaj v manjših količinah tudi številne druge vitamine. Črevesne bakterije že s svojo prisotnostjo varujejo pred okužbami, saj zasedajo prostor in porabljajo hranila ter tako onemogočajo pretiran razrast bakterijskih vrst, ki bi lahko povzročile okužbe.
Povezave med črevesnim mikrobiomom in boleznimi
Z razvojem učinkovitih raziskovalnih metod se je zanimanje za črevesni mikrobiom močno povečalo – od leta 1977 je bilo o mikrobiomu napisanih približno 40.000 raziskovalnih člankov, 30.000 izmed njih je izšlo v zadnjih petih letih. Če je povezava med bakterijo Helicobacter pylori, razjedami na želodcu in dvanajstniku ter rakom želodca znana že skoraj 30 let, v zadnjih letih prevladujejo drugačna odkritja.
Raziskovalci ugotavljajo, da je sestava mikrobioma pri ljudeh z določeno boleznijo (npr. debelost, sladkorna bolezen, depresija, multipla skleroza, kronična vnetna črevesna bolezen) drugačna kot pri ljudeh, ki te bolezni nimajo. Tovrstne raziskave so deležene velike medijske pozornosti, vendar pa se moramo zavedati, da tako zasnovane raziskave ne morejo ocenjevati, ali med prisotnostjo določene vrste bakterije v zvišanem ali znižanem odstotku in pojavom bolezni obstaja vzročna povezava. Pri razmišljanju o pomenu teh raziskav hitro naletimo na dilemo o kokoši in jajcu – je nekdo debel zaradi sestave mikrobioma ali pa je sestava mikrobioma zgolj posledica uživanja velikih količin enostavnih ogljikovih hidratov in maščob, zaradi katerih se je nekdo zredil? Zastavlja se tudi vprašanje, kako utemeljen je pristop, da celotno kompleksnost mikrobioma zožimo na odstotke zastopanosti posamezne skupine bakterij. Tak pristop nam ne pove nič o snoveh, ki jih bakterije proizvajajo in lahko igrajo vlogo v razvoju bolezni. Večina raziskav je opravljenih na vzorcih blata: ni nujno, da sestava mikrobioma v blatu povsem ustreza sestavi ob črevesni sluznici.
Raziskave, ki potrdijo povezavo med skupino bakterij in boleznijo so v resnici le prvi korak. Slediti jim morajo še poglobljene raziskave na živalih, najpogosteje miših, ki so usmerjene v vrednotenje vzročno-posledičnih povezav. Pri nadaljnjih raziskavah na ljudeh pa je ključno, da se karseda natančno opredeli vpliv dejavnikov iz okolja, kot so prehrana in zdravila.
Primer bakterije Akkermansia muciniphila
Zgoraj opisane dileme predstavljam na primeru bakterije Akkermansia muciniphila, ki je ena od bolje raziskanih prebivalk človeškega črevesja. Sodi med najštevilčnejše vrste v človeškem črevesju, saj predstavlja tudi do 5 % vseh črevesnih bakterij.
Raziskave na miših so pokazale, da je te vrste bakterij manj pri debelih miših. Izsledki so bili podobni tako pri miših, ki so debele zaradi genskih mutacij, kot pri miših, ki so bile debele zaradi prisilnega hranjenja. Ko so zastopanost te bakterije preučili še pri ljudeh, so ugotovili, da je je v črevesju bolnikov z arterijsko hipertenzijo, dislipidemijo, sladkorno boleznijo tipa 2 in zamaščenostjo jeter zares manj kot v črevesju zdravih ljudi. Presenetljive pa so bile nadaljnje raziskave, ki so pokazale, da je delež te bakterije pri nekaterih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 zelo visok, tudi do 20 %. Podrobnejše analize so pokazale, da gre za bolnike, zdravljene z metforminom, ki spremeni mikrobiom. Zaenkrat še ni znano, ali del učinkovitosti metformina lahko pripišemo delovanju na mikrobiom, nas pa opozarja, kako pomembno je v raziskavah upoštevati tudi dejavnike okolja, kot so zdravila. Da bi preverili, ali so opazovane povezave tudi vzročne, so raziskovalci debele miši s sladkorno boleznijo, hiperholesterolemijo in zamaščenostjo jeter hranili z velikimi količinami bakterije Akkermansia muciniphila. Izkazalo se je, da so miši, ki so prejemale bakterijo, shujšale, znižala pa se je tudi koncentracija holesterola.
Zaključek
Črevesni mikrobiom ponuja številne možnosti za raziskave in zelo verjetno je, da se bo sčasoma izkazala njegova pomembna vloga pri človeških boleznih. Do dokaza vzročne povezanosti s posamezno boleznijo pa je potrebno opraviti številne raziskave tako pri živalih kot pri ljudeh. Naslednji izziv pa bo ugotoviti, kako lahko na koristen način vplivamo na mikrobiom in spreminjamo potek bolezni. Raziskovanje mikrobioma je obetavno in hitro razvijajoče se področje, do uporabe v vsakodnevni praksi pa bo minilo še nekaj časa.
Piše: Jurij Hanžel, dr. med.
